一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

挪威流行病学核算研究者所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（新）来来进行病人来进行了子系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于皮肤癌，其生育不下仍逐年上升，现阶段 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年求生不下并列 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年求生不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是病人的坚实，但无论如何改进术式，无论如何采用手术都很难实质性提高求生不下，须要借助来来进行病人目的。

子系统靶向病人和特异性疗法已被确认有效，研究者者检索系统了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除皮肤癌的相关 II/III 期流行病学试验，以风险评估（新）来来进行病人对自愿性皮肤癌的。

来来进行病人

来来进行病人的流行病学试验主要临近在重新分配肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生不下 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，以外流行病学试验针对自愿性 II 期病患或 IV 期病患。病人方式都有化学治疗、特异性病人、类似物、制剂、防 CTLA-4 防原、防 PD-1 防原、BRAF 和 MEK 抑止剂（请见平面图 1）。

平面图 1 皮肤癌子系统病人的转型

1． 化学治疗

尽管当中间体不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性皮肤癌的基准病人方案，当中位求生为 5.6～11 月底。由于既往研究者样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性研究者。

2． 特异性病人

特异性疗法是通过激活病患特异性子系统、提升特异性转发来对防癌症，应用领域现管状极佳。由于皮肤癌是特异性原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究者尤其， 1995 年类似物 a（IFNa）被首肯用于来来进行病人，2011 年开始特异性若有抑止剂逐渐兴起，这些特异性疗法有非常高的当中间体不下、非常长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 类似物

IFNa 病人后半期皮肤癌的真实感并未受益确认，FDA 首肯 IFNa 用于来来进行病人是基于 1995 美国政府东部协作组的一项子系统性 试验（RCT），该试验辨识高低剂量 IFNa 并能延展无复发求生（RFS）和 OS，但该研究者的样本量比起较少（n = 280）且研究者辨识抑止剂毒性很强。之后的 RCTs 和其他研究者都没能确认 IFNa 能延展远期无重新分配求生（DMFS）和 OS。

该抑止剂存在疑问的另一个理由就是其导致的毒性作用导致降低了病患的求生质量。未来研究者应己任鉴别受益于 IFN 病人的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的病人。现阶段断定聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和发炎型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已启动的自愿性皮肤癌来来进行病人的 III 期流行病学试验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b印证辨别性研究者往南OS, RFS, QoL, 毒性管情况下R启动小时20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹唑

印证1年高低剂量拆分IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒性

管情况下

C

启动小时

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹唑

印证

流行病学实验

往南

OS, RFS, QoL, 毒性

管情况下

F

启动小时

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母唑

印证

1 年高低剂量拆分 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒性

管情况下

R

启动小时

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母唑

印证

流行病学实验

往南

OS, RFS

管情况下

R

启动小时

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹唑和流行病学实验最简单纳武唑

印证

1 年纳武唑和流行病学实验最简单伊匹唑

往南

OS, RFS

管情况下

C

启动小时

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

印证

流行病学实验

往南

OS, RFS, QoL, 可靠度

管情况下

C

启动小时

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年逾拉菲尼或曲美替尼

印证

流行病学实验

往南

OS, RFS, 可靠度

管情况下

C

启动小时

2018

详见

R-招揽，C-关停，F-启动，PEG-聚乙二醇化，IFN-类似物，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生病人

2) 制剂

皮肤癌制剂可可借持续性的特异性当中间体以阻止重新分配。皮肤癌巨噬细胞强调多种各有不同的相关淋巴细胞，最理想的制剂是能涵盖所有相关淋巴细胞供淋巴细胞递呈巨噬细胞（APC）鉴别并可借充分的特异性转发。非常早淋巴细胞异质性和可借的特异性抑止比起较弱，此时制剂显然较好地发挥作用。

利用骨髓巨噬细胞显现出的制剂是典型的个体化病人，但混合物这些制剂耗时很长，这给同种样制剂的应用领域留下了空间。既往流行病学试验辨识现阶段的同种样制剂的欠佳，有些甚至显然有害，而骨髓制剂现管状极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突管状巨噬细胞（DC）病人 III/IV 期术后病患，6.4 年当中位随访期下一场有 1/3 病患无病求生且超过 50% 的病患存活。

3) 防 CTLA-4 防原

巨噬细胞毒性 T 巨噬细胞相关淋巴细胞 4（CTLA-4）是特异性若有受体抑止剂，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 巨噬细胞特性，进而压制病患自身的特异性当中间体。伊匹唑可以绕过 CTLA-4 作用，促进 T 巨噬细胞日后造和增殖。流行病学医师需要轻视伊匹唑的副作用，最常见的不良当中间体都有呕吐、结肠炎、内分泌子系统副当中间体（如垂体机能减退、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有辨识伊匹唑明显提高 III-IV 期病患当中位 OS，28.5% 的病患疾病受益了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹唑用于 III 和 IV 期不可切除皮肤癌病患的病人。现阶段有数项流行病学试验仍在来进行，以研究者各有不同低剂量伊匹唑针对各有不同仍须病患的。

4) 防 PD-1 防原

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共抑止受体。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑止可能会的特异性转发，维持特异性耐受。皮肤癌巨噬细胞强调 PD-L1 并能抑止 T 巨噬细胞日后造和增殖，防 PD-1 防原并能绕过这一作用。

比起伊匹唑，防 PD-1 防原的副作用较少发生但毒性相当，主要的副作用都有呕吐、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾特性减退以及瘙痒、瘙痒症等皮肤毒性当中间体。

2015 年 EMA 首肯防 PD-1 防原纳武唑和帕母唑用于病人不可切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 首肯联合行动应用领域纳武唑和伊匹唑病人后半期皮肤癌。研究者确认纳武唑明显提高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项相关流行病学试验比较防 PD-1 防原与防 CTLA-4 防原或 IFNa 的，以及防 PD-1 防原用于可切除后半期皮肤癌病患的，现阶段试验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的皮肤癌病患存在 BRAF 等位基因，等位基因与多雨有关。激活的丝氨酸腺苷 BRAF 通过激活丝裂原日后造蛋白腺苷（MAPK）通路在巨噬细胞增殖当中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路沿河的乙酰腺苷。

研究者辨识 BRAF 抑止剂威罗菲尼和逾拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的病患显现出反感的转发，但 6～8 月底后病患会消失青霉素和疾病进展，这种青霉素以外是由于 BRAF 日后激活或 MEK 等位基因（请见平面图 2）。

联合行动应用领域 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂并能延展 PFS 和 OS，增加当中间体不下。常见的抑止剂副当中间体都有关节痛、眩晕、肥大、恶心和呕吐，BRAF 抑止剂还能诱发肤损害，如瘙痒、光敏、可能会角化，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 抑止剂发生青霉素的基本原理

新来来进行病人

新来来进行病人不仅能改善单独的预后，还能提高手术切除不下和局部控制不下，其并能通过监测当中间体和术后病症来进行风险评估，对新来来进行病人不转发的病患可以改用非常适合于的管控。自愿性皮肤癌的新来来进行病人还处在非常早阶段，以特异性病人都是以，都有类似物、防 CTLA-4 防原、防 PD-1 防原、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，相关流行病学试验仍在来进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用于病人后半期皮肤癌。T-VEC 并能在巨噬细胞当中复制并刺激这些巨噬细胞显现出粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落刺激生物体（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新）来来进行病人在后半期皮肤癌的极佳引起了尤其的关切，大家都在翘首期待 III 期流行病学试验的验证结果，鉴于前期试验辨别到的不良事件导致影响病患生活质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的风险评估。

拍照张成地址

撰稿人： 汪宇慧